Modul E2: Medikamentöse Therapiestudien

Gegenwärtige Situation

Zurzeit beschränken sich die zugelassenen medikamentösen Therapieoptionen zur Behandlung von leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenzen auf die Gabe von Acetylcholinesterasehemmern und bei schwerer Demenz vom Alzheimer-Typ auf die Gabe von Memantine. Für MCI-Patienten (Mild cognitive impairment), bei denen die festgestellten kognitiven Beeinträchtigungen - insbesondere Gedächtnisstörungen - noch nicht die Kriterien einer Demenz erfüllen, gibt es bisher weder eine Therapieempfehlung noch eine zugelassene Therapie.

Ziele

Neben der Identifizierung von Risikoparametern für die Entstehung einer Demenz ist es Ziel des Kompetenznetzes Demenzen, eine effiziente Pharmakotherapie, angepasst an die verschiedenen Stadien chronisch neurodegenerativer Erkrankungen, zu entwickeln. Besonders viel versprechend scheint gegenwärtig die Behandlung mit einer Kombination zweier Substanzen. Die bisherigen Vorstellungen zur Pathophysiologie der Alzheimer Krankheit gehen von einer Vielzahl von unterschiedlichen Schädigungskaskaden im Gehirn aus. Deshalb soll die Konzeption einer Kombinationstherapie, die das Ziel hat eine Verzögerung der Progression zu erreichen, eine Intervention auf möglichst unterschiedlichen Schädigungswegen der neuronalen Degeneration beinhalten.
Ein weiteres wichtiges Ziel des Therapiemoduls besteht in der Etablierung einer für Deutschland einzigartigen horizontal und vertikal "vernetzten" klinischen Infrastruktur zur raschen Durchführung von Forschungsprojekten zur Behandlung von Demenzerkrankungen. An die Projekte werden hierbei in wissenschaftlicher, klinischer als auch ethischer Hinsicht die höchsten Anforderungsstandards gestellt.

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Vorgehensweise

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Auswahl der Prüfmedikamente (Wirksubstanzen)

Gegenwärtig gelten bei der Behandlung der Alzheimer Demenz (AD) Acetycholinesterasehemmer als Medikamente der 1. Wahl und Prüfungen zu ihrem Einsatz bei "Leichter kognitiver Störung" (MCI = Mild Cognitive Impairment) sind international im Gange. Von den zurzeit vier klinisch zugelassenen Acetycholinesterasehemmern - auch Acetylcholinesterase-Inhibitoren genannt - wird im Kompetenznetz Demenzen gegenwärtig Galantamin verwendet. Zwar gibt es unter den drei klinisch am weitesten verbreiteten AChE-Inhibitoren (Donepezil, Galantamin, Rivastigmin) bisher keine ausreichenden Belege für eine klinische Überlegenheit einer Substanz über die anderen, die Substanzen haben aber pharmakologisch leicht unterschiedliche Profile. Die Wirkung von Galantamin besteht zum einen in der Hemmung der Acetylcholinesterase, wodurch ein rascher Abbau des Botenstoffs Acetylcholin verhindert wird. Zum anderen bewirkt Galantamin durch eine zusätzliche nikotinerge Stimulation cholinerger Neurone und anderer Nervenzellen vermutlich eine Steigerung der Wirkung von noch vorhandenem Acetylcholin und anderer Neurotransmitter.

Als zweite Wirksubstanz wurde der NMDA-Rezeptor Antagonist Memantine ausgewählt, der für "moderate bis schwere" Erkrankungsfälle zugelassen ist. Als NMDA-Rezeptor Antagonist verfügt Memantine über einen gänzlich anderen Angriffs- bzw. Wirkort als die Acetylcholinesterase-Inhibitoren. Es verhindert durch Blockade an den NMDA-Rezeptoren bei chronischer Calciumüberflutung des Nervengewebes schädliche Auswirkungen von Glutamat im Gehirn, was letztlich zu einem Untergang von Nervenzellen führen würde und führt zu einer Verbesserung des Signal-zu-Rauschen Verhältnisses bei der Informationsübertragung.

Andere Antidementiva oder so genannte "Nootropika" werden in den Therapiestudien des Moduls E2 bislang nicht eingesetzt. Sie genügen nicht den heute geltenden, rigorosen Zulassungsvoraussetzungen der Behörden, allen voran der amerikanischen Gesundheitsbehörde U. S. Food and Drug Administration (FDA) oder aber in grossen, prospektiven, Plazebo-kontrollierten Multicenterstudien positive Effekte bei Demenzerkrankungen entweder noch nicht gezeigt werden konnten (z. B. Statine) oder sich nicht nachweisen ließen (z. B. für Östradiol und Cox-II-Inhibitoren).

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Therapiestudie E2.1: MCI-COMBI-Studie

In der Therapiestudie E2.1 (MCI-COMBI -Studie) wurden 264 Personen mit "Leichten kognitiven Beeinträchtigungen" (MCI) zwischen September 2003 und Juli 2004 entweder mit einem im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie entweder mit einem Placebo, mit dem Acetylcholinesterase-Inhibitor (Ach-I) Galantamin oder mit einer Kombination von Galantamin und Memantine behandelt.

In dieser Studie soll geprüft werden, ob eine frühzeitige Kombinationstherapie die Konversionsrate von MCI zu einer Demenz vom Alzheimer-Typ verringert oder hinauszögert. Dabei werden die Patienten mit MCI über zwei Jahre behandelt und während dieser Zeit in regelmäßigen Abständen untersucht. Die kognitiven Funktionen werden mit einer ausführlichen neuropsychologischen Testbatterie untersucht, die unter anderem den Trail Making Test, die ADAS-cog, ADCS ADL/MCI und ein Angehörigen-Interview enthält. Ferner werden der affektive Status des Patienten sowie sonstige psychopathologische Symptome mittels verschiedener Rating-Skalen erfasst. Auch werden, je nach Zustimmung des Patienten, MRT, genetische, Blut- und Liquoruntersuchungen durchgeführt. Die Sicherheit der Therapie wurde über die Meldung unerwünschter Ereignisse, Labor, Vitalzeichenkontrolle, körperliche Untersuchung und EKG kontrolliert.
Die Ausgabe von Studienmedikamenten in dieser Studie wurde inzwischen eingestellt. Grund dafür war, dass in zwei großen, internationalen, multizentrischen Studien, die zu einem früheren Zeitpunkt initiiert worden waren und die die Wirksamkeit von Galantamin in der oben angegebenen Indikation geprüft haben, keine Verbesserung der primären Outcome-Variablen Konversionsrate festgestellt werden konnte.
Die Patienten, welche in der E2.1-Studie eingeschlossen sind, werden gegenwärtig ohne Einnahme von Studienmedikation in Analogie zu den Inhalten der E1-Studie regelmäßig nachuntersucht. Eine neue medikamentöse Therapieoption für MCI-Patienten steht gegenwärtig nicht zur Verfügung.

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Therapiestudie E2.2: Alzheimer-COMBI-Studie

In dieser zweiten Studie wird untersucht, ob bei einer leichten bis mittleren Demenz vom Alzheimer-Typ eine Kombinationstherapie von Galantamin und Memantine einer Monotherapie mit Galantamin im Hinblick auf symptomatische Verbesserung und die Krankheitsprogression überlegen ist. Es finden im Wesentlichen die gleichen neuropsychometrischen Testverfahren, die auch schon bei der MCI-COMBI-Studie verwendet wurden, Anwendung. Mit dem Einschluss in diese Studie wurde im Juli 2005 begonnen. Die Patienten in dieser Studie werden ein Jahr lang behandelt.

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Ansprechpartner

Zentrale Leitung:
Prof. Dr. Isabella Heuser
Klinik und Hochschulambulanz für Psychiatrie und Psychotherapie
Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin
Eschenallee 3
14050 Berlin
Tel. : +49 - (0)30 - 8445 8701 / Fax: +49 - 30 - 8445 8726
E-Mail: isabella.heuser@charite.de

Prof. Dr. Lutz Frölich
Abteilung für Gerontopsychiatrie
Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim
Universität Heidelberg, J 5
68159 Mannheim
Tel.: +49 - (0)621 - 1703 3002 / Fax: +49 - (0)621 - 1703 3005
E-Mail: lutz.froelich@zi-mannheim.de

Koordination:
Dr. Oliver Peters
Klinik und Hochschulambulanz für Psychiatrie und Psychotherapie
Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin
Eschenallee 3
14050 Berlin
Tel.: +49 - (0)30 - 8445 8215 / Fax: +49 - (0)30 - 8445 8255
E-Mail: oliver.peters@charite.de

Die Projektleiter an den einzelnen Zentren finden Sie unter Projektleiter.